復發性流產（recurrent spontaneous abortion，RSA）的定義目前尚存爭議，主要集中在流產孕周、流產次數、流產是否連續發生以及是否包含生化妊娠等方面。

在《復發性流產診治專家共識（2022）》中，中國專家建議將RAS定義為：將與同一配偶連續發生2次及以上在妊娠28周之前的妊娠丟失定義為RSA，包括生化妊娠^[1]。

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RSA病因復雜多樣，其中血栓前狀態（PTS）與RSA尤其是妊娠中晚期胎兒丟失以及與深靜脈血栓的發生存在密切關聯。PTS導致RSA的機制主要是胎兒胎盤微循環障礙及其產生的一系列繼發病理改變。

基于PTS的病理機制，抗血栓治療被認為是RSA合并PTS有效的治療方法。那么，如何選擇以及規范使用抗血栓藥物呢？小編整理了臨床常用抗血栓藥物的作用機制、治療方案以及監測方法等，和大家一起學習！

在臨床上，用于RAS患者抗血栓治療的一線抗凝藥物為低分子肝素，二線藥物為磺達肝癸鈉和華法林等^[2]。

（1）作用機制

低分子肝素（LMWH）通過間接抑制凝血酶發揮抗凝作用，抗FXa/FIIa為 4∶1~2∶1或更高。相比于肝素，由于LMWH保留了部分FIIa活性，故具有抗凝效果好、出血風險小等優勢。

（2）藥物代謝動力學

LMWH 血漿半衰期為3~7h（不同種類 LMWH 半衰期不同），一般在停藥后12~24 h凝血功能恢復正常。

LMWH皮下注射生物利用度高， 達90%以上，主要經腎臟排泄。因此，腎功能不全者使用 LMWH 時可能發生藥物在體內蓄積，應進行抗Xa活性監測并及時調整劑量，同時可選擇相對分子質量較大的LMWH，以減輕腎臟負擔。 

LMWH不能通過胎盤屏障，故對胎兒的生長發育無影響。

（3）妊娠期用藥

LMWH屬于FDA B類，是妊娠期抗凝治療首選藥物（具體治療方案見下表）。

（4）用藥監測

LMWH使用效果主要通過抗Xa活性的高低來判斷。一般情況下，不需要常規監測抗Xa活性，但由于存在個體差異，仍存在抗凝過度或不足的風險。

對于特殊人群，如體質量過輕（≤45kg）、體質量過大（≥80kg）、腎功能不全以及有出血傾向者等，應定期監測抗Xa活性，可依據抗Xa活性調整LMWH劑量， 避免劑量過量或不足。

在肌酐清除率<30mL/min時，應慎用LMWH。對于LMWH不能耐受或發生血小板減少癥的患者，停用肝素類抗凝藥物，可選擇磺達肝癸鈉或非肝素類藥物。

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（1）作用機制

磺達肝癸鈉通過間接抑制因子FXa活性發揮抗凝作用。

（2）藥物代謝動力學

磺達肝癸鈉的生物利用度極高（100%），半衰期17~21 h，不經過肝臟代謝，大多以原形形式經腎臟排泄，故禁用于肌酐清除率<20 mL/min的嚴重腎功能不全者。

由于相對分子質量較小，磺達肝癸鈉會少量通過胎盤。

（3）妊娠期用藥

磺達肝癸鈉屬于FDA B類。由于其會少量通過胎盤，考慮到胎兒的安全性；同時，因其具有高效的抗凝效果和較長的半衰期，在無計劃的情況下分娩啟動或急癥手術時，會增加出血風險。故不推薦磺達肝癸鈉作為妊娠期一線用藥，可作為二線用藥。

出現下列情況下可選擇磺達肝癸鈉替代LMWH：

①使用LMWH出現中到重度的肝功能受損；

②出現肝素誘導的血小板減少癥（HIT）；

③出現較大的絨毛膜下血腫；

④LMWH不能耐受或無效。

（4）用藥監測

磺達肝癸鈉是人工合成的選擇性Xa因子抑制劑，對IIa因子以及血小板無抑制作用，與LMWH一樣，主要通過抗Xa活性的高低來判斷其使用效果。

（1）作用機制

華法林為間接多靶點作用抗凝藥，可通過抑制維生素K依賴的凝血因子（II、VII、IX 與 X）的活性而發揮抗凝作用。

（2）藥物代謝動力學

華法林起效較慢，半衰期長，易受藥物及食物影響。

（3）妊娠期用藥

磺達肝癸鈉屬于FDA D類，由于其會通過胎盤屏障，在妊娠早期應用會發生“胎兒華法林綜合征”，通常不建議孕期使用華法林，尤其是妊娠早期。如果必須使用華法林，則盡量選擇在妊娠12周后，并且劑量應控制在每日5mg以下^[3]。

對于應用肝素類藥物無效的患者（如遺傳性AT缺陷癥、異常凝血酶原血癥對肝素天然抵抗）或換機械性心臟瓣膜的妊娠婦女，鑒于血栓形成的風險較高，則可考慮使用華法林。

（4）用藥監測

由于個體差異較大，使用華法林時需要定期監測國際標準化比值（INR）。通常治療性抗凝強度建議將INR控制在2.0~3.0之間，預防性抗凝建議將INR控制在1.5~2.5之間。

開始用藥時每周檢測1~2次，根據INR值調整藥量，當INR達到治療目標范圍且穩定時，可改為每月檢測1次。

目前，用于RAS患者抗血栓治療的抗血小板藥物主要有阿司匹林或乙酰水楊酸（一線用藥）和氯吡格雷（二線用藥）。

（1）作用機制

阿司匹林或乙酰水楊酸（ASA）不可逆地抑制COX-1和COX-2合成，減少血栓烷A2的生成從而抑制血小板聚集功能。

（2）妊娠期用藥

ASA屬于FDA C類，是妊娠期抗血小板治療首選藥物，一般選擇低劑量 （LDA）給藥，即50~100 mg/d。

（3）用藥監測

可通過花生四烯酸（AA）誘導的血小板聚集率（PagT）或血栓彈力圖（EG）最大振幅（MA）值及血小板AA圖來判斷ASA應用效果。

一般情況下服用ASA后， AA誘導的血小板PagT快速下降，甚至降至0。通常將PagT（AA）控制在0~20%較為理想，TEG MA值一般控制在30~65 mm范圍。

若TEG MA值<30mm，則有出血風險。臨床上可根據PagT（AA）來調整ASA用量，妊娠期一般使用LDA（50~100 mg/d）。 

如果劑量達到100mg/d，PagT（AA）仍然沒有達到治療目標范圍，要考慮患者可能存在ASA抵抗，可通過TEG-AA進一步確認患者是否存在ASA抵抗。 

當AA抑制率<30%，則認為ASA無效；AA抑制率30%~50% 為不敏感，50%~75% 為起效，>75% 認為血小板被明顯抑制。

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（1）作用機制

氯吡格雷主要作用于血小板P2Y12受體，通過選擇性抑制ADP與血小板受體的結合及抑制ADP介導的糖蛋白GPⅡb/ Ⅲa 復合物的活化而抑制血小板聚集。

（2）妊娠期用藥

氯吡格雷屬于FDA B類。目前尚無氯吡格雷在RSA患者中的相關研究報道，在患者不能耐受ASA或出現ASA抵抗時可用氯吡格雷替代。

（3）用藥監測

可通過ADP誘導的PagT或TEG MA值及血小板ADP圖來判斷使用氯吡格雷效果。 

通常將PagT（ADP）控制在30%~50%較為理想，如果PagT（ADP）控制不理想，要考慮患者可能存在氯吡格雷抵抗，可通過TEG-ADP進一步確認。 

當ADP抑制率<50%，認為氯吡格雷無效，ADP抑制率50%~90%為起效，>90%認為血小板被明顯抑制，出血風險增加。